Comment les scientifiques cartographient la dernière frontière du cerveau

Depuis plus d'un siècle, les neuroscientifiques étudient le cerveau humain un peu comme les premiers cartographes cartographiaient des terres inconnues : en reconstituant un vaste paysage à partir d'observations éparses.

Même aujourd'hui, les pathologistes chargés de diagnostiquer des troubles tels que la maladie d'Alzheimer examinent généralement une poignée d'échantillons de tissu prélevés sur un organe contenant quelque 86 milliards de neurones. Une grande partie de ce paysage reste invisible.

C'est pourquoi les scientifiques du Centre de recherche sur le cerveau Sudha Gopalakrishnan (SGBC) de l'Institut indien de technologie de Madras (IIT-M) estiment avoir franchi une étape importante pour combler l'une des plus grandes lacunes des neurosciences.

Ils ont produit ce qu'ils décrivent comme l'atlas tridimensionnel le plus détaillé au monde du tronc cérébral humain à résolution cellulaire : une carte numérique qui permet aux scientifiques de passer sans transition des images IRM de l'ensemble du cerveau à des cellules nerveuses individuelles.

Baptisé « Anchor » (Atlas de caractérisation neurochimique du tronc cérébral humain avec reconstruction en 3D), ce projet rassemble plus de 500 coupes tissulaires provenant de cerveaux de fœtus, d'enfants et d'adultes.

Conçu à partir d'images microscopiques à haute résolution plutôt que de techniques moléculaires plus coûteuses, il permet de créer une carte tridimensionnelle détaillée du tronc cérébral, identifiant plus de 200 groupes de cellules cérébrales et de voies nerveuses.

Huit marqueurs chimiques permettent de distinguer différents types de cellules, offrant ainsi l'une des images les plus nettes à ce jour de cette partie vitale, mais encore mal comprise, du cerveau.

Le tronc cérébral n'occupe qu'une infime partie du cerveau, mais c'est lui qui maintient les individus en vie. Il relie le cerveau à la moelle épinière et contrôle la respiration, le rythme cardiaque, le sommeil, l'éveil et les mouvements.

Les lésions subies par les minuscules amas de cellules qui la composent peuvent s'avérer catastrophiques, mais la structure très dense de cette région a longtemps entravé les efforts visant à la cartographier en détail.

L'intérêt d'Anchor ne réside pas simplement dans la création d'une nouvelle carte anatomique, mais dans le fait de relier deux domaines qui sont restés jusqu'à présent largement distincts : l'imagerie médicale, qui montre le cerveau dans son ensemble, et la pathologie cellulaire, qui le révèle cellule par cellule.

« Nous assistons à la mise en place d'un programme visionnaire qui place l'Inde sur la scène internationale », déclare Shubha Tole, neuroscientifique indienne à l'Institut Tata de recherche fondamentale, décrivant ce projet comme une « intégration sans précédent » de l'ingénierie, des neurosciences et de la médecine.

Les médecins commencent généralement par examiner l'ensemble du cerveau lors d'une autopsie ou sur des tissus prélevés au cours d'une intervention de neurochirurgie.

Le cerveau d'un adulte pèse environ 1,2 à 1,5 kg, et ses circonvolutions ainsi que ses principales structures peuvent fournir des indices importants avant même que l'examen microscopique ne commence.

« En tant que neuropathologiste, je commence par examiner le cerveau entier à l'œil nu avant d'observer de petits fragments au microscope », explique Rebecca Folkerth, affiliée à la Harvard Medical School et à l'université de New York, qui a collaboré avec l'équipe du SGBC.

« Pour la maladie d'Alzheimer, nous n'examinons parfois que 15 à 20 coupes, soit à peine une fraction de pour cent de l'organe entier. »

C'est ainsi que l'on procède depuis les travaux pionniers du neuroscientifique espagnol Santiago Ramón y Cajal, il y a plus d'un siècle.

L'IRM moderne permet de visualiser l'ensemble du cerveau, mais ne fournit pas de détails au niveau cellulaire ; les microscopes permettent d'observer des cellules individuelles, mais uniquement dans des coupes isolées.

« Ce que ce centre indien a mis au point correspond en substance à ce dont je rêvais au début de ma carrière : obtenir des images cérébrales qui correspondent à l'anatomie microscopique du cerveau », a déclaré à la BBC M. Folkerth, qui a examiné des milliers de cerveaux pendant plus de trois décennies.

Anchor vise à combler cette lacune.

Les utilisateurs peuvent zoomer depuis l'ensemble du tronc cérébral visible à l'IRM jusqu'aux neurones individuels, tout en conservant leurs relations spatiales précises. Les chercheurs ont mis cet atlas gratuitement à disposition en ligne, dans l'espoir qu'il devienne un outil de référence pour les neuroscientifiques, les neurologues et les neurochirurgiens du monde entier.

Ses applications pourraient également s'étendre bien au-delà de l'anatomie.

En comparant des cartes du tronc cérébral sain à celles de tissus pathologiques, les scientifiques pourraient mieux comprendre des troubles allant de la maladie de Parkinson et des accidents vasculaires cérébraux à la maladie d'Alzheimer et au syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN).

Des cartes plus précises pourraient également aider les neurochirurgiens à intervenir dans l'une des régions les plus délicates du cerveau avec davantage d'assurance.

Anchor n'est pas un outil de diagnostic. Sa plus grande valeur réside plutôt dans les questions auxquelles il pourrait contribuer à répondre.

Partha Mitra, neuroscientifique au prestigieux Cold Spring Harbor Laboratory, basé à New York, qui a collaboré avec le SGBC, affirme que des atlas cérébraux détaillés comme celui-ci pourraient avoir un « impact transformateur » sur l'étude des maladies neurologiques en révélant, cellule par cellule, en quoi les cerveaux touchés par des pathologies telles que la maladie d'Alzheimer ou l'autisme diffèrent des cerveaux sains.

Elles pourraient également aider à expliquer comment les infections, y compris la Covid-19, provoquent des lésions neurologiques à long terme, a déclaré Mitra à la BBC.

En prenant l'exemple de l'AVC, Folkerth explique que cet atlas a mis en lumière de nouvelles caractéristiques qui pourraient aider les médecins à préserver les tissus cérébraux lésés mais pas encore irrémédiablement endommagés, ce qui pourrait améliorer les résultats pour les patients.

D'autres scientifiques estiment que cet atlas pourrait également aider les neurochirurgiens à intervenir sur le tronc cérébral en toute sécurité.

Une partie de l'intérêt de cet atlas réside dans sa simplicité. Réalisé à partir d'images haute résolution de fines coupes de tissu cérébral post-mortem, cette approche rend accessible la cartographie détaillée au niveau cellulaire.

Selon Mitra, cela a permis de cartographier le tronc cérébral humain à une échelle sans précédent.

Cette avancée reflète une transformation plus large au sein des neurosciences, où les progrès dépendent de plus en plus autant de l'ingénierie et de l'informatique que de la biologie.

Une vingtaine de scientifiques ont passé 18 mois au SGBC à analyser manuellement plus de 200 coupes cérébrales, en combinant des images IRM, l'anatomie microscopique et la reconstruction 3D pour créer un atlas numérique unique.

Le centre rassemble aujourd'hui plus de 200 chercheurs, ingénieurs et techniciens qui travaillent en collaboration avec des partenaires du monde entier.

Ce travail permet de combler une lacune surprenante dans le domaine des neurosciences.

Les scientifiques ont cartographié le cerveau de plusieurs espèces animales avec une précision remarquable, mais le cerveau humain reste relativement peu étudié, car les études détaillées sur le tissu cérébral humain sont rares, a déclaré à la BBC Mohanasankar Sivaprakasam, qui dirige le SGBC.

Cela ne signifie pas pour autant que les scientifiques ne disposaient pas d'atlas cérébraux. « Chaque atlas a sa propre fonction », explique Mitra.

Les atlas basés sur l'IRM rendent compte de la structure générale du cerveau, mais pas des cellules individuelles.

Les atlas histologiques cartographient son architecture à une résolution cellulaire à l'aide d'images microscopiques de coupes tissulaires. Les nouveaux atlas…

Ces approches cellulaires vont encore plus loin, en permettant d'identifier précisément chaque cellule.

Mais les scientifiques en savent encore étonnamment peu sur la manière dont les quelque 20 000 protéines du cerveau sont réparties entre les différentes régions et les différents types de cellules — un domaine d'exploration qui devrait définir la prochaine génération de cartographie cérébrale.

« Chaque cerveau », affirme Folkerth, « est un véritable trésor de connaissances nouvelles. »

Le SGBC prévoit désormais de réaliser des images de plus de 100 cerveaux humains entiers à différents stades de la vie et présentant divers troubles neurologiques, notamment la maladie d'Alzheimer et la démence, afin de constituer une bibliothèque de référence qui pourrait révéler comment la maladie remodèle le cerveau, cellule par cellule.

Ce nouvel atlas ne permettra pas de percer les mystères du cerveau humain. Mais en fournissant aux scientifiques une carte bien plus détaillée, il pourrait les aider à poser de meilleures questions – et, à terme, à y répondre.